Stress del reticolo endoplasmatico nelle cellule beta

Cellule beta sono fortemente coinvolti nella sintesi e nella secrezione di insulina. Sono quindi particolarmente sensibili a reticolo endoplasmatico (ER) stress e il successivo risposta proteica spiegata (UPR). Episodi gravi o prolungati di stress ER possono portare alla morte delle cellule beta,⁽¹⁾ che può contribuire allo sviluppo sia del tipo I che del tipo II diabete.⁽²⁾

Lo stress ER nelle cellule beta collega l’obesità al diabete di tipo 2 e l’infiammazione al diabete di tipo 1.

È stato collegato anche allo stress del RE nelle cellule periferiche resistenza all’insulina,⁽³⁾ un precursore di diabete di tipo 2.

Lo stress ER può essere attivato da una varietà di fattori. In condizioni sperimentali, eccessivo lipidi (che può accadere in seguito obesitàuna condizione comune precedente diabete di tipo 2) e proinfiammatorie citochine (che può verificarsi a seguito di un infiammazioneuna causa comune per diabete di tipo 1) possono attivare lo stress ER nelle cellule beta.

Cause come un’elaborazione difettosa delle proteine⁽⁴⁾ e tratta ⁽⁵⁾ o inappropriato calcio regolamento ⁽⁶⁾ sono probabili nello stress ER mediato dai lipidi. D’altra parte, è probabile che le citochine attivino lo stress del RE diminuendo la pompa del calcio Serca2b (noto anche come Atp2a2), portando al successivo esaurimento delle riserve di calcio ER.⁽⁷⁾

Tutti e tre i percorsi coinvolti nella risoluzione dello stress ER da parte del risposta proteica spiegata (UPR) sono anche legati all’infiammazione.⁽⁸⁾ I due percorsi sono molto collegati ed è stato dimostrato che entrambi si attivano a vicenda⁽⁸⁾

L’attivazione dello stress ER da parte dei lipidi si traduce in una tipica risposta proteica non ripiegata (UPR) per ripristinare principalmente la funzione ER, mentre lo stress ER attivato dalle citochine porta a un UPR atipico che attiva preferenzialmente apoptosi nelle cellule beta.⁽⁹⁾

L’UPR viene attivato quando GRP78alias BiP, a chaperone del ripiegamento delle proteineviene reclutato per assistere nel ripiegamento delle proteine. Nelle cellule β, la produzione di insulina è una delle principali fonti di proteine ​​ripiegate in modo improprio.⁽¹⁾ GRP78 è normalmente legato al dominio luminale di ATF6, IRE1e PERK, che impedisce loro di avviare i rispettivi percorsi dell’UPR. Quando GRP78 viene reclutato per assistere nel ripiegamento delle proteine, ATF6, IRE1 e PERK non legati sono in grado di avviare l’UPR.⁽¹⁰⁾ L’UPR è attivato anche dalle citochine⁽⁸⁾

Lo stress ER attiva l’apoptosi Proteina omologa C/EBP (TAGLIO)⁽¹¹⁾

Lo stress ER può essere misurato utilizzando il tempo reale quantitativo RT-PCR per misurare la velocità con cui XBP1 viene tagliato da IRE1 quando l’UPR è attivato.⁽¹²⁾ La scissione dell’mRNA di XBP1 porta alla traduzione di a fattore di trascrizione per i geni che risolvono lo stress ER.⁽¹⁰⁾ Misurare la velocità con cui XBP1 viene tagliato fornisce una misura quantitativa dello stress ER in tempo reale.